מרכז עזריאלי ראשונים ממוקם בסמיכות למחלף ראשונים, כביש 431 ותחנת הרכבת ראשונים.
המרכז נמצא על צירי תחבורה ראשיים, בסמוך לנתיבי איילון וכביש 4, במרחק דקות נסיעה מרחובות ונס ציונה.
מלבד היותו מרכז תחבורה בין עירונית, המשלב את הנגישות המקסימלית לתחנת הרכבת ראשונים, אוטובוסים ו-BRT, מרכז עזריאלי ראשונים נהנה מגישה לעורקי התחבורה הראשיים של האזור, כביש 412 וכביש 431שאליו מתמזג כביש 6 וכן מגישה מהירה לנתיבי איילון.